Em 1921, as Irmãs Clarissas Franciscanas estavam estabelecidas no Brasil há mais de uma década, vivenciando uma experiência educativa nas cidades de Itambacuri e Conceição do Mato Dentro e tinham sido muito positivas. Na cidade de Curvelo, coração geográfico de Minas Gerais, onde a religião católica se expandia, o casal Antônio Vicente de Souza e Amélia Francisca de Souza viveu por muitos anos, criando a família nos costumes cristãos.
Quando o casal faleceu, a filha Raimunda de Souza Marques, farmacêutica, casada com o Dr. Alu Marques, transformou a casa paterna em lar para crianças desamparadas. Assim nasceu o Orfanato Santo Antônio, contando com o apoio dos curvelanos. Com o passar do tempo, Raimunda vendo-se sem condições de dar continuidade a esta obra, solicitou a colaboração das Irmãs Clarissas Franciscanas Missionárias que vieram de Diamantina. Eram elas: Ir. Constantina Campodoni, Ir. Barberina Frussetti e Ir. Madalena Gomes. No dia 18 de setembro de 1921, o bispo Dom José Antônio dos Santos, auxiliar de Dom Joaquim, celebrou a missa no Orfanato. Após a Santa Missa, ao meio dia, na presença de diversas autoridades e famílias da cidade, foi solenemente inaugurado o Orfanato Santo Antônio. O projeto inicial era que o Orfanato fosse mantido com a doação do casal fundador e doações mensais da população em dinheiro ou gêneros. Após dois anos funcionando nessas condições, as Irmãs perceberam que deveriam buscar uma forma de ter renda fixa. Dentro de pouco tempo abriram a escola primária particular, onde elas próprias eram as professoras. Em 1923, o Orfanato se constituiu em personalidade jurídica como sociedade civil.
Em 1928, conseguiu-se oficializar o colégio. Com a transferência dos privilégios da extinta Escola Normal de Curvelo para o Orfanato Santo Antônio, o colégio passou a denominar-se Escola Normal Santo Antônio, embora continuasse sendo conhecido como Orfanato Santo Antônio. Ao longo dos anos, construções foram sendo feitas para ampliação do externato e internato. Em 1970, o Orfanato Santo Antônio passou a denominar-se Instituto Santo Antônio. Ainda por volta de 1971, o colégio deixou de funcionar sob o regime de internato passando a ser uma escola aberta e mista. Manteve até o ano de 1998 a direção sob responsabilidade somente de irmãs. A partir de 1999 passou a ter um leigo na direção junto com uma irmã.
Em 2012, após iniciar um processo de reestruturação administrativa, pedagógica e física em 2009 (devido à implantação do planejamento estratégico), passou então a se chamar Colégio Franciscano Santo Antônio. Sua equipe diretiva também sofreu alterações sendo composta agora por uma Coordenadora administrativo-pastoral e um diretor leigo. Hoje são quatro colégios que formam a Rede Clarissas Franciscanas nas cidades de Curvelo, Sete Lagoas, Belo Horizonte e Governador Valadares, além do CEFORM - Centro de Formação Humana - na cidade de Conceição do Mato Dentro.